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metadata.dc.type: Dissertação
Title: Derivado semi-sintético cumarínico 2h-1-benzopiran-2-ona, 7- preniloxi com potencial antitumoral
metadata.dc.creator: Cruz, Ryldene Marques Duarte da
metadata.dc.contributor.advisor1: Sobral, Marianna Vieira
metadata.dc.description.resumo: O 2h-1-benzopiran-2-ona, 7-preniloxi (UMB-07) é um derivado cumarínico proveniente de uma reação de prenilação na umbeliferona. Derivados cumarínicos apresentam uma gama de atividades farmacológicas, tais como, antibacteriana, anti-inflamatória e antitumoral. Especificamente para o UMB-07, a literatura relata atividades antifúngica, antibacteriana e antitumoral. Apesar de ser um composto citotóxico para células tumorais, não há estudos de mecanismos de ação associados a esse efeito. O presente trabalho teve o objetivo de avaliar a toxicidade e a atividade antitumoral de UMB-07. O efeito hemolítico de UMB-07 foi avaliado no ensaio de citotoxicidade em eritrócitos de sangue periférico de camundongos. UMB-07 induziu pequeno percentual de hemólise (0,8%) na concentração testada (2000 μg/mL), o que sugere baixa toxicidade. In vivo, foi realizado o ensaio de toxicidade pré-clínica aguda para avaliação de efeitos comportamentais e estimativa da dose letal 50% (DL50). UMB-07 (300 ou 2000 mg/kg, via intraperitoneal - i.p.) induziu efeitos depressores nos sistemas nervosos central e autônomo. A DL50 foi estimada em torno de 1000 mg/kg. A genotoxicidade de UMB-07 foi avaliada por meio do ensaio do micronúcleo em sangue periférico de camundongos. UMB-07 (300 mg/kg - i.p.) não induziu aumento no número de eritrócitos micronucleados, sugerindo baixa genotoxicidade. O modelo de carcinoma ascítico de Ehrlich foi utilizado para avaliação da atividade antitumoral de UMB-07 (12,5; 25 ou 50 mg/kg, i.p.), após nove dias de tratamento. UMB-07 (50 mg/kg) apresentou atividade antitumoral por reduzir os parâmetros volume, massa e a quantidade total de células tumorais (p<0,05). Na avaliação de possíveis mecanismos de ação envolvidos nesse efeito, observou-se que UMB-07 não interfere com a progressão do ciclo celular. Todavia, foi possível observar efeito antiangiogênico para esta cumarina, considerando a redução da microdensidade vascular peritumoral (p<0,05). Ainda, foi avaliado o possível efeito imunomodulador de UMB-07 pela determinação de citocinas e quimiocina no fluido peritoneal dos animais. UMB-07 (50 mg/kg) reduziu os níveis da quimiocina CCL2, que, por sua vez, esta associada a angiogênese, metástase e progressão tumoral. Após tratamento de nove dias com UMB-07 foi possível observar que não houve alteração de parâmetros bioquímicos renais e hepáticos, o que foi corroborado pela análise histológica. Os parâmetros hematológicos alterados (linfócitos e segmentados) permaneceram dentro dos limites normais para a espécie, sugerindo baixo significado clínico para esse efeito. Em modelo in vitro, foi observado redução da produção de óxido nítrico (NO) em macrófagos peritoneais estimulados por lipopolissacarídeo. No entanto, esse efeito foi associado a uma citotoxicidade do composto. Estes resultados em conjunto sugerem que UMB-07, in vivo, possui baixa toxicidade, além de atividade antitumoral com mecanismo que envolve efeito antiangiogênico, possivelmente associado à redução da quimiocina CCL2.
Abstract: The 2H-1-benzopyran-2-one, 7-preniloxi (UMB-07) is a coumarin derivative from a prenylation reaction in commercial umbelliferone. Published data reported that coumarin derivatives have a range of pharmacological activities such as antibacterial, antiinflammatory and antitumor activity. Specifically for the UMB- 07, the literature reports antifungal, antibacterial and antitumor activities. However, despite being a cytotoxic compound for tumor cells, there is no studies of mechanisms of action associated with this effect. This study aimed to evaluate the toxicity and antitumor activity of UMB-07. The hemolytic effect UMB-07 was evaluated by cytotoxicity assay in peripheral blood erythrocytes of mice. UMB-07 induced a small percentage of hemolysis (0.8%) at the concentration tested (2000 mg/mL), indicating a low toxicity. In vivo, the assay was performed Preclinical acute toxicity UMB-07 to evaluate behavioral effects and estimated 50% lethal dose (LD50). UMB-07 (300 or 2000 mg/kg, intraperitoneal injection - i.p.) induced depressive effects in the central and autonomic nervous systems. The LD50 was estimated at about 1000 mg / kg. Genotoxicity UMB-07 was assessed by the micronucleus test in the peripheral blood of mice. UMB-07 (300 mg/kg - i.p.) did not induce an increase in the number of micronucleated erythrocytes, suggesting low genotoxicity. The ascitic Ehrlich carcinoma model was used to evaluate the antitumor activity UMB-07 (12.5, 25 or 50 mg/kg, i.p.) after nine days of treatment. UMB-07 (50 mg/kg) showed antitumor activity by reducing the volume parameters, mass, and the total amount of tumor cells (p <0.05). In evaluating possible mechanisms involved in this effect, it was observed that UMB-07 does not interfere with the cell cycle progression. However, antiangiogenic effect was observed for this coumarin, considering the reduction of Microvessel peritumoral (p <0.05). Still, it evaluated the possible immunomodulatory effect of UMB-07 for determination of cytokines and chemokine peritoneal fluid of animals. UMB-07 (50 mg/kg) reduced levels of CCL2 chemokine, which, in turn, is associated with angiogenesis, metastasis and tumor progression. After treatment nine days with UMB-07 was observed that there was no change in kidney and liver biochemical parameters, which was confirmed by histological analysis. The altered hematological parameters (lymphocytes and segmented) remained within normal limits for the species, suggesting low clinical significance for this finding. In vitro model, we observed reduction of nitric oxide (NO) production in peritoneal macrophages stimulated by lipopolysaccharide. However, this effect was associated with a cytotoxicity of the compound on those cells. These results together suggest that UMB-07 in vivo has low toxicity and antitumor activity with a mechanism involving anti-angiogenic effects possibly associated with the reduction of CCL2 chemokine.
Keywords: Cumarina.
Atividade antitumoral
Tumor de Ehrlich
Atividade antiangiogênica
Toxicidade
Coumarin
Antitumor activity
Ehrlich tumor
Anti-angiogenic activity
Toxicity
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal da Paraíba
metadata.dc.publisher.initials: UFPB
metadata.dc.publisher.department: Farmacologia
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/11090
Issue Date: 27-Oct-2016
Appears in Collections:Centro de Ciências da Saúde (CCS) - Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos

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