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metadata.dc.type: Dissertação
Title: Estudos quimiotaxonômicos e triagem virtual de sesquiterpenos lactonizados isolados da família asteraceae com potencial atividade leishmanicida e tripanocida
metadata.dc.creator: Acevedo , Chonny Alexander Herrera
metadata.dc.contributor.advisor1: Scotti , Marcus Tullius
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Alves, Mateus Feitosa
metadata.dc.description.resumo: A leishmaniose e a tripanossomíase americana são as doenças negligenciadas que afetam em maior percentagem à população do Brasil e da Colômbia. Algumas das principais dificuldades para o controle e eliminação destas doenças são a limitação e ineficácia dos atuais tratamentos usados, principalmente nas fases crónicas. Os produtos naturais são potenciais fontes de novos e seletivos agentes para o tratamento de doenças tropicais causados por protozoários e outros parasitos. A família Asteraceae tem permitido o isolamento de uma grande variedade de substâncias que exibem diversas atividades biológicas entre estes, sesquiterpenos lactonizados que ainda não têm sido estudados com profundidade, mas apresentam um grande potencial de atividade antiprotozoária. Os métodos computacionais, têm emergido, como uma importante ferramenta na área da química medicinal, melhorando a eficiência de múltiplos processos para o desenvolvimento de novos tratamentos, reduzindo custos e recursos. Portanto, este estudo tem como objetivo, utilizar, criar e combinar diversas metodologias de triagem virtual de banco de dados de produtos naturais através de docking molecular e aprendizado de máquina utilizando descritores moleculares para propor sesquiterpenos lactonizados com potencial atividade leishmanicida e tripanocida multialvo. No capítulo 2, apresenta-se uma revisão da importância biológica dos sesquiterpenos lactonizados na luta contra as doenças negligenciadas incluindo algumas investigações desenvolvidas com ferramentas in silico na busca de novas moléculas com atividade leishmanicida e antichagásica. O capitulo 3, apresenta uma moderna e inovadora ferramenta web para o gerenciamento do banco de dados de metabolitos secundários, chamada SISTEMATX a qual foi desenvolvida no laboratório de quimioinformática da Universidade federal da Paraíba. Os últimos dois capítulos, mostram estudos computacionais dirigidos a busca de estruturas com potencial atividade antichagásica e leishmanicida multialvo, usando um banco de dados próprio (SISTEMATX) constituído por 1,306 SLs. Os modelos classificatórios Random forest construídos para cada uma das formas parasitarias de T. cruzi e L. donovani alcançaram um poder preditivo acima de 75,4% de acurácia. Mediante a triagem virtual baseada na estrutura do ligante, o número de estruturas classificadas como ativas foram: 34, 17 e 420 para amastigotas, tripomastigotas e epimastigotas de T. cruzi, assim como, 741 e 11 para amastigotas e promastigotas de L. donovani. Estudos de triagem virtual baseado na estrutura do receptor foram realizados mediante docking molecular do mesmo banco de moléculas usando 8 enzimas alvos do T. cruzi e 4 proteínas de L. donovani, incluindo um modelo de homologia de Redutase de pteridina 1 (LdPTR1). Finalmente, mediante uma análise de consenso das duas técnicas, buscou-se normalizar os valores de probabilidades, para verificar compostos potencialmente ativos contra estas duas doenças negligenciadas e estabelecer o possível mecanismo de ação destes.
Abstract: Leishmaniasis and American trypanosomiasis are the neglected diseases that affect a large percentage of the Brazil and Colombia population. Some of the difficulties for the control and elimination of these diseases are the limitation and inefficacy of the current treatments mainly in the chronic phases. Natural products are potential sources of new and selective agents for the treatment of tropical diseases caused by protozoa and other parasites. Asteraceae family has allowed the isolation of a great variety of substances that exhibit diverses biological activities, among them, sesquiterpenes lactones, which have not been studied yet deepth, but present a great potential of antiprotozoal activity. Computational methods have emerged, as an important tool in the field of medicinal chemistry, improving the effectiveness of processes to develop of new treatments, reducing costs and resources. Therefore, this study aims use, create and combine several methodologies of virtual screening of a natural products database through molecular docking, and machine learning algorithms using molecular descriptors, in order to find sesquiterpenes lactones with potential trypanocidal and leishmanicidal activity. In Chapter 2, is presented a review of the biological importance of sesquiterpenes lactones in the fight against neglected diseases including some investigations performed with in silico tools in the search of new molecules with leishmanicidal and antichagasic activity. Chapter 3 presents a modern and innovative web tool for database managing of secondary metabolites, called SISTEMATX, which was developed in the cheminformatics laboratory of the Federal University of Paraíba. The last two chapters, present computational studies aimed at finding structures with potential antichagasic and leishmanicidal multitarget activity, using an in-house databank (SISTEMATX) consisting of 1,306 sesquiterpenes lactones. Random forest classificatory models built for each one of the parasitic forms of T. cruzi and L. donovani reached a predictive power above of 75,4% of accuracy. By ligand-based virtual screening, the number of structures classified as active were: 34, 17 and 420 for amastigotes, trypomastigotes and epimastigotes of T. cruzi, as well as, 741 and 11 for amastigotes and promastigotes of L. donovani. Likewise, structure-based virtual screening was performed by molecular docking of the same set of molecules using eight target enzymes of T. cruzi and four proteins of L. donovani, including a homology model of Pteridine reductase 1 (LdPTR1). Finally, by means of a consensus analysis of the two techniques, it was sought to normalize the probability values, to verify potentially active compounds against these two neglected diseases and to establish their possible mechanism of action.
Keywords: asteraceae
descritores moleculares
antiprotozoários
sesquiterpenos lactonizados,
triagem virtual
Random forest
docking molecular
antiprotozoal
asteraceae
molecular descriptors
sesquiterpene lactones
Virtual Screening
random forest
molecular docking
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal da Paraíba
metadata.dc.publisher.initials: UFPB
metadata.dc.publisher.department: Farmacologia
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/11107
Issue Date: 1-Dec-2017
Appears in Collections:Centro de Ciências da Saúde (CCS) - Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos

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