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metadata.dc.type: Tese
Title: Síntese e avaliação in vitro da atividade Leishmanicida de novos adutos de Morita-Baylis- Hillman (AMBH) híbridos com os constituintes Eugenol - Carvacrol e timol
metadata.dc.creator: Xavier, Francisco José Seixas
metadata.dc.contributor.advisor1: Vasconcellos, Mário Luiz Araujo de Almeida
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Silva, Fábio Pedrosa Lins
metadata.dc.description.resumo: A hibridização molecular é uma importante estratégia da química medicinal para preparação de moléculas bioativas. Ela se baseia na união de caraterísticas estruturais e biológicas entre duas classes de moléculas bioativas diferentes, para formar uma nova molécula com maior potencial biológico. Nesse trabalho, apresentamos a síntese de trinta e três novos híbridos moleculares a partir da classe de moléculas bioativas (Adutos de Morita-Baylis-Hillman) e os constituintes renováveis eugenol, carvacrol e timol. Em sequência apresentamos avaliações biológicas in vitro frente a células promastigotas de Leishmania amazonensis. Os híbridos foram sintetizados em duas etapas sintéticas, iniciando pela síntese e otimização dos acrilatos a partir dos constituintes eugenol, carvacrol e timol, utilizando (Cloreto de oxalila/DMF em CH2Cl2 e rota experimental utilizando DCC/DMAP em CH2Cl2 como melhor metodologia sintética, 68-76% isolados). Em seguida foram realizadas as reações de Morita-Baylis-Hillman entre cada acrilato com os respectivos aldeídos: benzaldeído; o,m,p nitrobenzaldeídos; ,- naftaldeídos; p-F, p-Cl , p-Bromo benzaldeídos; p-metoxibenzaldeído e 2,5dimetoxibenzaldeido, onde todos os compostos foram obtidos em rendimentos moderados e bons (53-92%). A otimização experimental utilizou como aditivo fenólico o próprio eugenol, os resultados mostraram que a adição de 20mol% de eugenol na reação envolvendo o acrilato derivado do eugenol e o orto-nitro benzaldeíldo, conduziu a um aumento no rendimento da reação em torno de 10% quando comparado com o rendimento da reação sem aditivo. Os estudos espectroscópicos, incluindo os espectros de massas, confirmaram as estruturas químicas de todos os compostos sintetizados. Os ensaios in vitro em formas promastigotas de Leishmania amazonensis mostraram que todos os híbridos orto, meta e para nitro substituídos foram muito mais ativos quando comparados com as atividades do eugenol, carvacrol e timol isolados, bem como os correspondentes AMBH convencionais, evidenciando o sucesso do emprego da técnica de hibridação molecular. Cabe destacar que o híbrido derivado do eugenol que contém o grupo nitro na posição orto, apresentou a melhor atividade leishmanicida (CI50 = 4,71μM) e completa ausência de toxicidade em células sanguíneas (CH50 > 400,0 μM; IScv > 84,92 = CH50/CI50) sendo também menos tóxico que o fármaco de referência Anfotericina B (IScv=22,34 µM).
Abstract: Molecular hybridization is an important strategy in Medical Chemistry for the preparation of bioactive molecules. It is based on the junction of structural and biological features between two classes of different bioactive molecules, to form a new molecule with greater biological potential. In this study, we present the synthesis of thirty-three new molecular hybrids derived from Morita-Baylis-Hillman Adducts (MBHA) and the renewable constituents eugenol, carvacrol and thymol. In addition, we present in vitro biological evaluations against Leishmania amazonensis promastigote cells. The hybrids were synthesized in two synthetic steps, starting from the optimization and synthesis of the acrylates from the constituents eugenol, carvacrol and thymol, using (Oxalyl chloride/DMF in CH2Cl2 and experimental route using DCC/DMAP in CH2Cl2 as the best synthetic methodology, 68-76% isolated). Then the reactions of MBH between each acrylate were made with the respective aldehydes: benzaldehyde; o, m, p nitrobenzaldehydes; α,β-naphthaldehydes; p-F, pCl, p-brome benzaldehydes; p-methoxybenzaldehyde and 2,5dimethoxybenzaldehyde where all compounds were obtained in moderate and good yields (53-92%). The experimental optimization used eugenol as a phenolic additive, and the results showed that the addition of 20 mol% of eugenol in the reaction involving acrylate derived from eugenol and ortho-nitro benzaldehyde increases the reaction yield by 10% when compared to the reaction without additive. Spectroscopic studies, including mass spectra, have confirmed the chemical structures of all synthesized compounds. The in vitro assays in promastigote forms of Leishmania amazonensis showed that all ortho, meta and p- nitro substituted hybrids were much more active when compared to the activities of eugenol, carvacrol and thymol itself, as well as the corresponding conventional MBHA, evidencing the success of the use of the molecular hybridization approach. It should be noted that the eugenol-derived hybrid containing the nitro group in the ortho position showed the best leishmanicidal activity (IC50 = 4.71 μM) and complete absence of toxicity in red blood cells (CH50> 400.0 μM; SIcv> 84.92 = CH50/IC50) being also less toxic than the reference drug Amphotericin B (SIcv = 22.34 μM).
Keywords: Hibridização molecular
Adutos de Morita-Baylis-Hillman
Eugenol
Carvacrol
Timol
Leishmania amazonensis
Molecular hybridization
Morita-Baylis-Hillman adducts
Eugenol
Carvacrol
Thymol
Leishmania amazonensis
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal da Paraíba
metadata.dc.publisher.initials: UFPB
metadata.dc.publisher.department: Química
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Química
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/11847
Issue Date: 24-Aug-2018
Appears in Collections:Centro de Ciências Exatas e da Natureza (CCEN) - Programa de Pós-Graduação em Química

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