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metadata.dc.type: Tese
Title: Estudos in vitro e in vivo da atividade da neolignana licarina a livre ou associada ao ácido ascórbico sobre leishmania (leishmania) amazonensis sensível e resistente ao antimonial trivalente
metadata.dc.creator: Andrade, Patrícia Néris
metadata.dc.contributor.advisor1: Mascarenhas, Sandra Rodrigues
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Oliveira, Márcia Rosa de
metadata.dc.description.resumo: As drogas disponíveis para o tratamento das leishmanioses são geralmente tóxicas. No Brasil, o tratamento dessas doenças é realizado principalmente pela administração parenteral do antimonial pentavalente Glucantime®, utilizado como droga de primeira escolha. Todavia, a terapêutica com este medicamento, além de apresentar sérios efeitos colaterais, comumente apresenta falhas devido à frequente seleção de parasitos Leishmania spp. resistentes aos antimoniais. Portanto torna-se necessária a busca por moléculas bioativas que sejam efetivas contra os parasitos, sem apresentarem toxicidade significativa para humanos. Neste contexto, esse trabalho teve como objetivo avaliar a atividade antileishmania da neolignana licarina A em modelos experimentais in vitro e in vivo. A licarina A apresentou atividade antileishmania in vitro sobre formas promastigotas (CI50 de 22,13 μg/mL), amastigotas axênicas (CE50 de 10,78 μg/mL) e amastigotas intracelulares (CE50/72h de 5,68 μg/mL) de Leishmania (L.) amazonensis. A sua ação sobre macrófagos infectados foi associada a uma atividade imunoloduladora devido ao aumento nos níveis de Interleucina (IL)-12 e óxido nítrico (NO), sendo esse aumento de 15,2% (p ≤ 0,05) e 120,34% (p ≤ 0,05) respectivamente, além de diminuição dos níveis de IL-6 e IL-10 em 51,5% (p ≤ 0,05) e 42,78% (p ≤ 0,05), respectivamente, após tratamento com 15 μg/mL da licarina A por 72h. Verificou-se que a licarina A também foi efetiva sobre parasitos de L. (L.) amazonensis resistente ao antimonial trivalente (SbIII). Embora esses parasitos resistentes ao antimônio tenham apresentado uma maior virulência do que a correspondente cultura sensível, tanto em modelos de infecção in vitro como in vivo, a licarina A foi igualmente efetiva sobre ambas as culturas. Observou-se também que camundongos Swiss infectados com L. (L.) amazonensis e tratados com a licarina A e o ácido ascórbico apresentaram uma redução significativa de 40,78% (p ≤ 0,05) no tamanho de lesão a partir da quarta semana de tratamento, bem como redução na carga parasitária do linfonodo e baço destes animais. Adicionalmente, a histoarquitetura da pata dos animais tratados foi parcialmente restaurada, observando-se reorganização das fibras colágenas, diminuição do edema e do infiltrado celular na derme, hipoderme e entre as fibras musculares. Esse resultado foi também associado a uma resposta imunomoduladora, devido a um aumento na produção de Interferon (IF)-γ de 266,7% (p ≤ 0,001) pelas células dos linfonodos dos animais tratados. Verificouse que o co-tratamento com licarina A e ácido ascórbico não apresentou toxicidade significativa, visto que os animais não apresentaram alteração no peso, na pelagem, nem nos parâmetros bioquímicos e hematológicos analisados. Assim, conclui-se que a licarina A apresenta expressiva atividade antileishmania em modelo murino, sendo uma molécula promissora a ser melhor investigada na busca por novos tratamentos para as leishmanioses.
Abstract: The drugs available for the treatment of leishmaniasis are usually very toxic. In Brazil, the treatment of these diseases is mainly performed by parenteral administration of pentavalent antimony Glucantime®,!used as the first choice drug.! However, therapy with this drug is associated with serious side effects and often presents failure due to the selection of Leishmania sp. resistant to antimonials. Therefore, researches aiming the search for bioactive molecules that are effective against the parasites, without significant toxicity to humans, are necessary. In this context, this work aimed to evaluate the antileishmanial activity of the neolignan Licarin A in experimental models in vitro and in vivo. Licarin A showed in vitro antileishmanial activity on promastigotes (IC50 of 22.13 μg/mL), axenic amastigotes (EC50 of 10.78 μg/mL) and intracellular amastigotes (EC50/72h of 5.68 μg/mL) forms of Leishmania (L.) amazonensis. Its action on infected macrophages was associated with immunolodulatory activity by increasing the levels of interleukin (IL)-12 and nitric oxide (NO) in 15.2% (p ≤ 0.05) and 120.34% (p ≤ 0.05), respectively, and reduction in the level of IL-6 and IL-10 in 51.5% (p ≤ 0.05) and 42.78% (p ≤ 0.05), respectively, after treatment with the concentration of 15 μg/mL of Licarin A for 72h. It was found that licarin A was also effective on parasites of L. (L.) amazonensis resistant to trivalent antimony (SbIII). Although these antimony resistant parasites showed more virulence than the corresponding sensitive culture, in both in vitro and in vivo infection models, licarin A was equally effective against both strains. It was also observed that Swiss mice infected with L. (L.) amazonensis and treated with licarin A and ascorbic acid had significant reduction of 40.78% (p ≤ 0.05) in lesion size from the fourth week of treatment, as well as! reduction in the parasitic load on the lymph node and spleen of these animals. In addition, paw histoarchitecture of treated animals was partially restored by reorganization of collagen fibers, reduction of edema and cell infiltrate in the dermis, hypodermis and between the muscle fibers. This result was also associated with an immunomodulatory response, due to an increase in interferon (IF)-γ production of 266.7% (p ≤ 0.001) by the lymph node cells of treated animals.! The co-treatment with licarin A and ascorbic acid had no significant toxicity, since the animals did not present alteration in the weight, coat or in biochemical and hematological parameters analyzed. Thus, it can be concluded that licarin A has expressive antileishmanial activity in the murine model, being a promising molecule to be better investigated in the search for new treatments for leishmaniasis.
Keywords: Licarina A
L. (L.) amazonensis
Atividade antileishmania
Licarin A
L. (L.) Amazonensis
Antileishmanial activity
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal da Paraíba
metadata.dc.publisher.initials: UFPB
metadata.dc.publisher.department: Farmacologia
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
metadata.dc.rights.uri: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
URI: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/12333
Issue Date: 11-Dec-2017
Appears in Collections:Centro de Ciências da Saúde (CCS) - Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos

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