Please use this identifier to cite or link to this item: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/12339
metadata.dc.type: Tese
Title: Preparação de derivados da caulerpina e avaliação dos seus efeitos citotóxicos e microbiológicos
metadata.dc.creator: Castro, Gisely Maria Freire Abílio de
metadata.dc.contributor.advisor1: Santos, Bárbara Viviana de Oliveira
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Freire, Kristerson Reinaldo de Luna
metadata.dc.description.resumo: Os produtos naturais desenpenham um papel importante como fonte de substâncias utilizadas diretamente como agentes medicinais. Atualmente, destacam-se neste grupo os organismos marinhos, que representam uma fonte potencial de metabólitos secundários com diversas propriedades terapêuticas. Apesar do grande potencial, o recurso algológico dos oceanos ainda é pouco explorado na indústria farmacêutica. Neste contexto, e diante da grande diversidade de espécies marinhas encontradas no litoral nordestino, a literatura científica relata atividades farmacológicas inerentes ao extrato de algas marinhas do gênero Caulerpa Lamouroux, tais como antinociptiva, espamolítica, antiviral, antimicrobiana, inseticida e citotóxica. Considerando que muitas das propriedades terapêuticas observadas para os extratos de espécies do gênero Caulerpa são relativas à caulerpina, componente majoritário deste gênero, e que as moléculas isoladas de fontes naturais ainda apresentam limitações, tais como baixa solubilidade ou instabilidade química, este estudo propôs a realização de modificações estruturais na molécula da caulerpina, visando-se avaliar o potencial antiviral e antifúngico das novas moléculas frente o vírus Herpes simples tipo 1 e cepas de Candida spp, respectivamente. Logo, realizaram-se reações de substituição na posição N-indólica por grupos alquil, benzil, alil, propargil e acetato de etil, mono- e disubstituídos, além da conversão em seus derivados ácidos, sendo possível a semi-síntese de 14 derivados, sendo 12 inéditos na literatura. Os derivados obtidos foram submetidos às análises de citotoxicidade e triagem de atividade antiviral frente ao vírus herpes simples tipo 1, ambas pelo método do microcultura do tetrazólito e antifúngica através da determinação das respectivas concentrações inibitória mínimas frente às cepas de Candida spp, utilizandose a técnica de microdiluição. O ensaio de citotoxicidade demosntrou que o ácido caulerpínico (derivado 08) e o ácido N-etil substituído (derivado 10) apresentaram concentração citotóxica referente a 50% do efeito máximo de 1035,0 μM e 1004,0 μM respectivamente, valores significativamente (p < 0,05) superior à caulerpina. Durante a triagem que avaliou a inibição viral durante a infecção, verificou-se que apenas os ácidos N-substituídos pelos grupos metil e etil (derivados 09 e 10, respectivamente) forneceram percentual de inibição viral frente o vírus Herpes simples tipo 1 de 37,39% e 38,35% , respectivamente, valores significativamente superiores (p < 0,05) ao observado para a caulerpina (15%). Para o ensaio que investigou a atividade antiviral pós-infecção observou-se que os seguintes derivados apresentaram inibição viral superior a caulerpina (0%): ésteres da caulerpina N-substituídas pelos grupos etil – derivado 02- (28,66%); propargil – derivado 04- (28,05%); benzil – derivado 05 - (13,87%); ácidos da caulerpina N-etil – derivado 10 - (29,56%) e N-alil – derivado 11 - (14,78%). Dentre os derivados produzidos apenas a mistura da caulerpina N-metil (derivado 01) e caulerpina Nmetil- O-etil (derivado14) exibiu atividade antifúngica com concentração inibitória mínina e concentração fungicida mínina entre 7,8-125 μg/mL. Este estudo possibilitou a produção de 12 derivados inéditos da caulerpina,dentre os quais 7 foram capazes de promover diminuição do efeito citótoxico do protótipo e aumento da atividade antiviral frente ao vírus Herpes humano tipo 1, bem como a produção de uma mistura de derivados com potente atividade antifúngica frente cepas de Candida spp.
Abstract: Natural products have played an important role as a source of substances directly used as medicinal agents. Among which, marine organisms constitute a potential source of secondary metabolites with diverse therapeutic properties. Nevertheless, despite the great potential the algological resource of the oceans remains little explored by the pharmaceutical industry. The northeastern coast of Brazil has a great diversity of marine species and some of which, such as Caulerpa Lamouroux algae extract, have been reported to have antinociceptive, spasmolytic, antiviral, antimicrobial, insecticidal, and cytotoxic properties. Several pharmacological attributes of Caulerpa spp. are due to the presence of caulerpine, the major component found in this genus. However, isolated molecules may present limitations, including low solubility or chemical instability. Hence, this study aimed to perform structural modifications of the caulerpine molecule, in order to evaluate their antiviral (anti-HSV-1) and antifungal (anti- Candida spp.) properties. Substitution reactions were carried out at the N-indolyl position by mono-and disubstituted alkyl, benzyl, allyl, propargyl and ethyl acetate groups, in addition to conversion to their acid derivatives. A total of 14 analogues were yielded, of which 12 are unpublished in the literature. The analogues were submitted to cytotoxicity analysis and screened for their antiviral activity against HSV-1, both by the tetrazolium method, and antifungal activity against Candida spp., by determining their minimum inhibitory concentrations. Caulerpinic acid and N-ethyl acid showed cytotoxic concentrations (50% of the maximum effect) of 1035.0 μM and 1004.0 μM, respectively, which were significantly (P<0.05) higher than that of caulerpin. A screening was carried out to assess viral inhibition during infection. Only methyl and ethyl N-substituted acids (derivatives 9 e 10) inhibited HSV-1 by 37.39% and 38.35%, respectively, which was significantly greater (p <0.05) than the inhibition caused by caulerpine (15%). As for post-infection antiviral activity, the following analogues showed superior inhibition over caulerpine (0%): esters of caulerpine Nsubstituted by ethyl – derivatives 02 - (28.66%); propargyl -derivatives 04 (28.05%); benzyl – derivatives 05 - (13.87%); and N-ethyl (29.56%) and N-allyl (14.78%) acids of caulerpine (derivatives 10 e 11, respectively). Among the produced analogues, only the mixture of Nmethyl caulerpine – derivatives 01- and N-methyl-O-ethyl caulerpine – derivatives 14 - exhibited antifungal activity, with minimal inhibitory and fungicidal concentrations ranging between 7.8 and 125 μg/mL. In this study, 12 novel caulerpine analogues were produced, of which 7 showed decreased cytotoxicity as compared to the prototype, as well as increased antiviral activity against human herpes virus type 1. Moreover, a mixture of analogues was found to have potent antifungal activity against Candida spp.
Keywords: Caulerpa
Derivados indólicos
Química medicinal
Caulerpa
Indole derivatives
Medicinal chemistry
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal da Paraíba
metadata.dc.publisher.initials: UFPB
metadata.dc.publisher.department: Farmacologia
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
metadata.dc.rights.uri: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
URI: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/12339
Issue Date: 21-Feb-2017
Appears in Collections:Centro de Ciências da Saúde (CCS) - Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Arquivototal.pdfArquivo total4,38 MBAdobe PDFView/Open


This item is licensed under a Creative Commons License Creative Commons