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metadata.dc.type: Tese
Title: Derivado hidantoínico 3,5-difenil-imidazolidina - 2,4 - diona com potencial antitumoral, antinociceptivo e antiedematogênico
metadata.dc.creator: Beltrão, Daiene Martins
metadata.dc.contributor.advisor1: Sobral, Marianna Vieira
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Pordeus, Liana Clébia de Morais
metadata.dc.description.resumo: Câncer é o termo usado para designar um grupo de doenças genéticas heterogêneas caracterizadas pela proliferação celular descontrolada. Problemas na eficácia, segurança e desenvolvimento de resistência ao tratamento impulsionam pesquisas de novas moléculas com potencial antitumoral. Os derivados hidantoínicos são reconhecidos por apresentar importantes atividades biológicas, dentre estas, antitumoral e antinociceptiva. O objetivo deste trabalho foi investigar a toxicidade, atividade antitumoral, antinociceptiva e anti-inflamatória do derivado hidantoínico 3,5-difenilimidazolidina - 2,4 – diona (IM-15). IM-15 não induziu hemólise até a concentração de 2000 µg/mL, sugerindo baixa toxicidade em eritrócitos. No ensaio de toxicidade pré-clínica aguda, o IM-15 (300 ou 2000 mg/kg, i.p.) induziu efeito depressor no Sistema Nervoso Central (SNC) e sua DL50 (dose letal 50%) foi estimada em torno de 1000 mg/kg. O derivado hidantoínico (12,5; 25 e 50 mg/kg, i.p.) reduziu (p<0,001) todos os parâmetros (volume e massa tumoral, e viabilidade celular) em modelo de carcinoma ascítico de Ehrlich, o que caracteriza seu potencial antitumoral. Foi observado que IM-15 não interferiu na distribuição de células no ciclo celular. Todavia, os dados mostraram que IM-15 reduziu a microdensidade vascular peritumoral (p<0,05), bem como os níveis das citocinas IL-4, TNF-α, IFN-γ, e da quimiocina CCL-2 (p<0,001), o que sugere que o potencial antitumoral desse derivado imidazolidínico envolve a modulação da resposta imune relacionada ao controle da proliferação celular, apoptose e angiogênese. Ainda, os resultados sugerem que a redução da angiogênese observada após tratamento com IM15 está associada com a redução nos níveis de CCL2, TNF-α e IL-4, citocinas reconhecidamente pró-angiogênicas. As análises toxicológicas indicam que o tratamento de nove dias com o derivado hidantoínico não induziu alterações nos parâmetros bioquímicos e hematológicos avaliados. No ensaio do micronúcleo, IM-15 (300 mg/kg, i.p.) não induziu aumento no número de eritrócitos micronucleados, o que indica baixa genotoxicidade. O IM-15 (50 mg/kg, i.p.) apresentou atividade antinociceptiva nos testes da placa quente, contorções abdominais e formalina, neste último o efeito foi mais intenso na segunda fase, o que sugere ação na dor inflamatória. Foi demonstrado que o mecanismo de ação não envolve a via opióde e a via GABAérgica, porém envolve a participação do óxido nítrico na primeira fase do teste da formalina. IM-15 induziu efeito antiedematogênico, porém, não reduziu a peritonite induzida por carragenina. Portanto, é possível inferir que o IM-15 apresenta baixa toxicidade e atividade antitumoral, antinociceptiva e antiedematogênica.
Abstract: Cancer designate a group of heterogeneous genetic diseases characterized by uncontrolled cell proliferation. Problems in regard to effectiveness, safety as well as development of resistance to treatment foment the need for researches on new molecules with antitumor potential. Hydantoin derivatives are known to present biological activities such as antitumor and antinociceptive ones. This paper aimed at investigating the toxicity, antitumor, antinociceptive and antiinflammatory activities of the hydantoin derivative 3,5-diphenyl-imidazolidine - 2,4 – dione (IM-15). IM-15 did not induce hemolysis to the concentration of 2000 µg/mL, which suggested low toxicity in erythrocytes. In the pre-clinical acute toxicity trial, the IM-15 (300 or 2000 mg/kg, i.p.) induced a depressant effect on the Central Nervous System (CNS) and its LD50 (lethal dose 50%) was estimated at around 1000 mg/kg. The hydantoin derivative (12,5; 25 and 50 mg/kg, i.p.) reduced (p<0,001) all parameters (tumor volume and mass, and cell feasibility) in Ehrlich's ascitic carcinoma model, which characterizes its antitumor potential. It was observed that IM-15 did not interfere in the distribution of cells during the cell cycle. However, data showed that IM-15 reduced the peritumor vascular microvessel (p<0,05), cytokine levels IL4, TNFα, IFN-y, and chemokine CCl-2 (p<0,001). This suggests that the antitumor potential of such imidazolidine derivative involves the immune response modulation in connection to the control of cell proliferation, apoptosis and angiogenesis. Furthermore, the results suggest the angiogenesis reduction that was observed post-treatment with IM-15 is associated with the reduction of CCL2, TNF-α and IL-4, cytokines known as proangiogenic. Toxicological analysis indicate that the nine day treatment with the hydantoin derivative did not induce alterations in the biochemical and hematological parameters upon this study. In respect of the micronucleus trial, IM-15 (50 mg/kg, i.p.) did not induce the increase of the amount of micronucleated erythrocytes, thus, indicating low genotoxicity. IM-15 (50 mg/kg, i.p.) revealed antinociceptive activity in the hot plate, abdominal contortion and formalin trials, in which the last one had a stronger effect on the second phase, suggesting action in the inflammatory pain. It was shown that the mechanism of action involves neither the opioid's nor the GABAergic's pathways. Although, it does involve nitric oxide participation in the first phase of the formalin trial. IM-15 induced an antiedematogenic effect, but it did not minimize the peritonitis induced by carrageenan. Therefore, it is possible to infer that the IM-15 shows low toxicity and antitumor, antinociceptive and antiedematogenic activity.
Keywords: Hidantoína
Atividade antiangiogênica
Carcinoma ascítico de Ehrlich
Imunomodulação
Atividade antinociceptiva
Toxicidade
Hydantoin
Antiangiogenic activity
Ehrlich ascites carcinoma
Immunomodulation
Antinociceptive activity
Toxicity
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal da Paraíba
metadata.dc.publisher.initials: UFPB
metadata.dc.publisher.department: Farmacologia
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
Attribution-NoDerivs 3.0 Brazil
metadata.dc.rights.uri: http://creativecommons.org/licenses/by-nd/3.0/br/
URI: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/15339
Issue Date: 20-Jun-2016
Appears in Collections:Centro de Ciências da Saúde (CCS) - Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos

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