Please use this identifier to cite or link to this item: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/tede/7101
metadata.dc.type: Dissertação
Title: Síntese de novos adutos de Morita-Baylis-Hillman: bioisosterismo clássico na otimização de leishmanicidas
Other Titles: Synthesis of new adducts of Morita-Baylis-Hillman: bioisosterism classic optimize leishmanicids.
metadata.dc.creator: Silva, Fábio Pedrosa Lins
metadata.dc.contributor.advisor1: Vasconcellos, Mário Luiz Araújo de Almeida
metadata.dc.description.resumo: Este trabalho foi idealizado utilizando o conceito de bioisosterismo clássico, onde grupos isoeletrônicos OH foram substituídos pelo grupo CH3, visando encontrar uma relação entre a lipossolubilidade dos Adutos de Morita-Baylis- Hillman (AMBH) e sua atividade biológica. Foram desenvolvidos neste trabalho, metodologias sintéticas para a preparação de 16 AMBH inéditos (47-62), em bons a altos rendimentos. Inicialmente foi sintetizado 8 AMBH utilizando o Acrilato de 2-hidroxietila (45) como aceptor de Michael, obtendo os adutos 47(Acrilato de [2-(hidroxi(2-nitrofenil)metil)] de 2-hidroxietila, 71%), 48 (Acrilato de [2-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)] de 2-hidroxietila, 50%), 49 (Acrilato de [2-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)] de 2-hidroxietila, 62%), 50 (Acrilato de [2-(hidroxi( piridin-2-il)metil)] de 2-hidroxietila, 94%), 51(Acrilato de [2-(hidroxi(piridin- 3-il)metil)] de 2-hidroxietila, 83%), 52 (Acrilato de [2-(hidroxi(piridin-4-il)metil)] de 2-hidroxietila, 80%), 53 (Acrilato de [2-((4-bromofenil)(hidroxi)metil)] de 2- hidroxietila, 67%), 54 (Acrilato de [2-(hidroxi(naftalen-2-il)metil) de 2-hidroxietila, 71%). A segunda etapa de síntese foi a preparação do Acrilato de propila (46), a partir do ácido acrílico e do propanol (rendimento de 98%), que posteriormente foi utilizado como aceptor de Micheal na síntese dos AMBH 55(Acrilato de [2-(hidroxi-(2-nitrofenil)metil)] de propila, 68%), 56 (Acrilato de [2-(hidroxi-(3-nitrofenil)metil)] de propila 73%), 57 (Acrilato de [2-(hidroxi-(4- nitrofenil)metil)] de propila, 97%), 58 (Acrilato de [2-(hidroxi-(piridin-2- il)metil)] de propila, 70%), 59 (Acrilato de [2-(hidroxi-(piridin-3-il)metil)] de propila, 80%), 60 (Acrilato de [2-(hidroxi-(piridin-4-il)metil)] de propila, 66%), 61(Acrilato de [2-((4-bromofenil)(hidroxi)metil)] de propila, 64%), 62 (Acrilato de [2-(hidroxi(nafthalen-2-il)metil)] de propila, 60%). Todos estes adutos foram bioavaliados in vitro contra o parasita Leishmania amazonensis, suas citotoxicidades em macrófagos foram estudadas e seus índices terapêuticos calculados. Diferentemente do esperado, a modificação bioisostérica não apresentou uma relação direta entre a lipossolubilidade (Log P) destes compostos e a sua atividade biológica. Todos os adutos apresentaram forte atividade antipromastigota, sendo os compostos 47, 55, 49, 57, 53, 54 e 62 os mais ativos em L. amazonensis, todos com IC50 menores que 60QM. Entre eles o AMBH 47 foi o mais ativo e o que apresentou o maior índice terapêutico, sendo este a substância protótipo deste trabalho.
Abstract: This work was designed using the concept of classical bioisosterism where isoelectronic OH groups were replaced by the CH3 group, aimed at finding a relationship between the lipossolubility of the adducts Morita-Baylis-Hillman (AMBH) and its biological activity. Was developed in this work, synthetic methodologies for the preparation of 16 AMBH unprecedented (47-62), getting good and high yields. Initially was synthesized AMBH 8 using the 2-hydroxyethyl Acrylate 45 as Michael acceptor, giving the adducts 47 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy( 2-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 71%), 48 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy( 3-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 50%), 49 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(4- nitrophenyl)methyl)] acrylate, 62%), 50 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(pyridin-2- yl)methyl)] acrylate, 94%), 51 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(pyridin-3-yl) methyl)] acrylate, 83%), 52 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(pyridin-4-yl)methyl)] acrylate, 80%), 53 (2-hydroxyethyl [2-((4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)] acrylate, 67%), 54 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)] acrylate, 71%). The second step of the synthesis was the preparation of Propyl Acrylate (46), from acrylic acid and propanol (yield 98%), which was later used as Michael acceptors in the synthesis of AMBH 55 (Propyl [2-(hydroxy(2-nitrophenyl) methyl)] acrylate, 68%), 56 (Propyl [2-(hydroxy(3-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 73%), 57 (Propyl [2-(hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 97%), 58 (Propyl [2-(hydroxy(pyridin-2-yl)methyl)]acrylate, 70%), 59 (Propyl [2- (hydroxy(pyridin-3-yl)methyl)acrylate], 80%), 60 (Propyl [2-(hydroxy(pyridin-4- yl)methyl)] acrylate, 66%), 61 (Propyl [2-((4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)] acrylate, 64%), 62 (Propyl [2-(hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)] acrylate, 60%). All of these adducts were bioavailiated in vitro against the parasite Leishmania amazonensis, their cytotoxicity in macrophages were studied and their therapeutic indices calculated. Unlike expected, the bioisosteric modification not presented a direct relationship between the lipossolubility (Log P) of these compounds and their biological activity. All adducts showed strong activity antipromastigote, being the compounds 47, 55, 49, 57, 53, 54 and 62 the most actives in L. amazonensis, all with IC50 less than 60μM. Among them the AMBH 47 was the most active and that presented the higher therapeutic index, which is the prototype substance of this work.
Keywords: Adutos de Morita-Baylis-Hillman
Bioisosterismo Clássico
Leishmanicidas
Morita-Baylis-Hillman adducts
Bioisosterism classic
Leismanicids
metadata.dc.subject.cnpq: CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: BR
Publisher: Universidade Federal da Paraí­ba
metadata.dc.publisher.initials: UFPB
metadata.dc.publisher.department: Química
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Química
Citation: SILVA, Fábio Pedrosa Lins. Síntese de novos adutos de Morita-Baylis-Hillman: bioisosterismo clássico na otimização de leishmanicidas. 2009. 193 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal da Paraí­ba, João Pessoa, 2009.
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/tede/7101
Issue Date: 27-Nov-2009
Appears in Collections:Centro de Ciências Exatas e da Natureza (CCEN) - Programa de Pós-Graduação em Química

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
arquivototal.pdf2.85 MBAdobe PDFThumbnail
View/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.